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Cell重大突破:研究揭示增强免疫疗法疗效 .对抗免疫抵抗性癌细胞的新方法

  • 发布时间:2021-08-19
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来源:生物谷
     免疫疗法刺激病人的免疫系统对抗癌症.
然而尽管有很好的结果但肿瘤细胞并不总是对这种治疗敏感.荷兰癌症研究所(Netherlands Cancer Institute)的研究人员于Daniel Peeper教授的监督下利用CRISPR/Cas9技术于肿瘤细胞中发现了1些与治疗耐药性有关的基因.通过使这些基因失活癌细胞可以对免疫治疗更加敏感.相关研究成果于近日发表于`Cell`上.
对免疫疗法的耐受性
病人的免疫系统于对抗癌细胞方面起着重要的作用.特殊的免疫细胞(称为T细胞的白细胞)可以识别并杀死肿瘤.然而有些肿瘤细胞以某种方式设法对抗这些免疫细胞甚至对它们产生了抗药性.然后这些细胞可以自由地继续分裂.
图片来源:Cell
肿瘤有绕过免疫系统的方法比如通过于细胞外产生某些蛋白质来抑制T细胞的活动.然而于所谓的检查点抑制剂的帮助下这些抑制蛋白可以被阻断使T细胞重新发挥最佳功能消除肿瘤.这使得免疫疗法成为对抗各种癌症的最新突破;有些病人甚至很长1段时间没有癌症.
不幸的是尽管这种治疗方法对某些特定的病人效果很好但许多肿瘤对免疫疗法有抗药性.需要1种不同的策略来对耐药肿瘤患者使用免疫疗法.
如何使肿瘤对T细胞更敏感?
于荷兰癌症研究所Daniel Peeper研究小组的博士生David Vredevoogd和博士后Thomas Kuilman研究了如何使肿瘤对T细胞更敏感.以前的研究表明1些肿瘤通过绕过T细胞分泌的1种细胞杀伤分子--干扰素gamma而对免疫治疗产生抗药性.Peeper说:"本站想知道是否有其他的抵抗机制更重要的是本站是否可以通过新的干预手段让那些难以控制的肿瘤细胞再次对免疫疗法敏感."
CRISPR / Cas9
为了回答这个问题研究人员使用了CRISPR/Cas9技术.理论上这种相对较新的 .功能强大的技术可以使细胞中大约20000个基因中的每1个失活然后研究其于特定过程中的作用.研究人员David Vredevoogd表示:"于这种情况下本站已经于1个大型CRISPR实验中识别了几个特定的基因该实验使用了数百万个肿瘤细胞如果这些细胞处于非活性状态就会使癌细胞对T细胞更加敏感."
平衡失衡导致肿瘤细胞死亡
似乎与肿瘤对T细胞的耐药性有关的基因之1是TRAF2.该基因决定肿瘤细胞对肿瘤坏死因子(TNF)的反应.TNF是1种分子与干扰素-γ1样由活化的T细胞分泌.由于TNF发出不同的信号所以它可以刺激和抑制肿瘤细胞.TRAF2基因参与刺激肿瘤细胞.博士后Thomas Kuilman:"本站认为如果本站特异性地灭活TRAF2那么肿瘤坏死因子的肿瘤抑制作用将保持不变平衡将转向肿瘤细胞死亡.这正是本站所看到的:当本站使TRAF2基因失效时培养容器中的肿瘤细胞对非常低浓度的TNF也变得更加敏感.具有耐药性肿瘤的小鼠对免疫治疗也有更好的反应."
未来
CRISPR是1项用于实验室的好的技术但目前还不能用于癌症患者的治疗.Vredevoogd:"因此本站已经开始寻找抑制TRAF2的替代方法.于文献研究的基础上本站发现了1种导致TRAF2分解的抗体.本站能够于实验室中证明这种抗体确实使肿瘤细胞对T细胞分泌的TNF更加敏感."
Peeper:"通过这项研究本站于实验室证明通过抑制TRAF2基因肿瘤可以对免疫治疗更加敏感.本站的下1个目标是提高能够降解TRAF2的抗体的有效性并最终将其用于治疗对免疫疗法反应不佳的肿瘤."

 

参考资料:Daniel S. Peeper et al. Augmenting Immunotherapy Impact by Lowering Tumor TNF Cytotoxicity Threshold. Cell. DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.014
 

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